Многие современные противораковые препараты высокотоксичны, поэтому необходима адресная доставка этих препаратов непосредственно в клетки опухоли; это позволяет избежать повреждения здоровых тканей и проявления побочных эффектов. Недавно было разработано элегантное наноразмерное устройство, позволяющее высвобождать модельное соединение в ответ на изменение pH окружающего раствора (рис. 1). Лекарство загружается в мезопористые частицы оксида кремния (диаметр частицы около 130 нм). Поры на поверхности затем закрываются специальными наноклапанами, которые открываются и позволяют лекарству диффундировать наружу лишь при определенном значении pH. Сами частицы нецитотоксичны и легко поглощаются лизосомами клетки.

1. Мезопористые частицы оксида кремния получаются основно-катализируемым золь-гель превращением тетраэтоксисилана в присутствии цетилтриметиламмоний бромида. Запишите уравнения протекающих при этом реакций. Кратко опишите функцию цетилтриметиламмоний бромида. (2 балла)

Наночастицы оксида кремния получаются из ТЭОС в результате комбинации параллельно протекающих процессов гидролиза и конденсации:

Si-O-Et + H₂O = Si-O-H + EtOH

Si-O-H – H-O-Si = Si-O-Si + H₂O

ПАВ (цетилтриметиламмоний бромид) в основном выполняет порогенную функцию, способствуя образованию нанокапель водной фазы в частице оксида кремния.

2. Оцените размер пор, образующихся в наночастице диоксида кремния. (1 балл)

Размер пор определяется размером мицелл, которые образует темплат – ПАВ. Использованный цетилтриметиламмоний бромид в зависимости от условий образует мицеллы с радиусом от 1 до 100 нм, в этих пределах может варьироваться и размер пор в образующемся оксиде кремния.

Наноклапан представляет собой сложную ротаксаноподобную систему. На поверхность частицы оксида кремния прививается специальный линейный аминосодержащий фрагмент, на который насаживается подвижная часть клапана – молекула циклического строения. При движении по линейному фрагменту эта молекула либо блокирует поры, располагаясь вблизи поверхности частицы, либо открывает их, перемещаясь на периферийную часть стержня (рис. 2).

Линейный фрагмент имеет строение, представленное на рис. 3.

3. Схематически изобразите кривую кислотно-основного титрования модифицированных частиц диоксида кремния. (2 балла)

В структуре линейного фрагмента имеются две алифатические и 1 ароматическая аминогруппы. Разница в их кислотностях позволяет раститровать алифатический и ароматический амин раздельно, но два алифатических амина титруются совместно. Соответственно, на кривой титрования будут наблюдаться два скачка, причем соотношение объемов титранта в точках эквивалентности составляет 2:1.

4. Брутто-формула подвижной части клапана – C₃₆H₃₆N₂₄O₁₂. Изобразите структурную формулу этой молекулы, приняв во внимание, что это циклический олигомер, все атомы кислорода и азота в котором магнитно эквивалентны, а в спектре CNMR имеется три сигнала. Сколько сигналов, и с каким соотношением интенсивностей будет наблюдаться в HNMR спектре этого соединения? (3 балла)

Искомую структуру фрагмента можно представить так как это дано на рис. 5.

В соединении имеются два типа протонов, которые в ПМР спектре дадут раздельные сигналы, причем соотношение их интенсивностей определяется соотношением числа соответствующих протонов (2:4 = 1:2)

Авторы приносят свои извинения за ошибки, допущенные в формулировке этого вопроса. В результате правильный ответ на вопрос 4 не совпадает со структурой соединения, использованного в оригинальной работе. Тем не менее, вопрос даже в ошибочной формулировке имеет решение, которое и будет оценено. Идея задачи не пострадала.

Переключение наноклапана между открытым и закрытым положениями происходит за счет образования и разрушения водородных связей между линейным «стержнем» и подвижным фрагментом. Принимая во внимание, что при pH<4-5 клапан открыт, при 4-5

5. Изобразите схемы образования водородных связей в системе наноклапана при pH<4 и при 5 < pH < 10. (1 балл)

В нейтральной и слабокислой среде протонированы алифатические амины, и именно с ними связывается подвижный циклический фрагмент. При подкислении протонируются все три аминогруппы, но то, что клапан открыт, указывает на то, что связывание предпочтительно происходит с ароматической аминогруппой и центральной алифатической. (Примечание – причина этого в оптимальном расстоянии между ароматической и центральной аминогруппами по сравнению с расстоянием между алифатическими аминогруппами). Схематически переходы при изменении pH авторы работы изображают так это дано на рис. 6.

Отметим, что в сильнощелочной среде, когда депротонированы все три аминогруппы, подвижная часть полностью снимается со стержня. Обратимость этого процесса – под вопросом (см. рис. 7).

6. Укажите и аргументируйте, какая из приведенных выше границ (pH≈4-5 или pH≈10-11) будет изменяться при варьировании заместителя R в структуре стержня. (1 балл)

Верхняя из границ (10-11) соответствует условию, при котором происходит полное депротонирование аминогрупп и разрушение системы клапана. Происходит это, как видно из схем выше, при депротонировании алифатических аминогрупп, так как в нейтральной среде ароматическая аминогруппа уже депротонирована.

С другой стороны, pH 4-5 соответствует границе, ниже которой протонируется ароматическая аминогруппа и происходит обратимое открытие клапана. Изменение природы заместителя в ароматическом ядре влияет на кислотность ароматической аминогруппы и сдвигает эту границу.

7. Предскажите, при каких значениях pH клапан будет открыт и закрыт, если в качестве стержня использовать структуру, приведенную на рис. 4. (1 балл)

Сдвиг центральной алифатической аминогруппы по цепи приводит к тому, что в новой структуре стерически более выгодно связывание подвижной части с парой алифатических аминогрупп, а не с ароматической и центральной. Соответственно, в нейтральной среде клапан будет закрыт (ароматическая аминогруппа депротонирована, и связывание с ней невозможно), в кислой – также закрыт (хотя ароматическая аминогруппа и протонирована, связывание с ней невыгодно по геометрическим соображениям), а в щелочной среде клапан будет разрушен (все аминогруппы депротонированы, связывание с ними невозможно). С точки зрения доставки лекарства клапан будет открыт.