Название: Развитие методов синтеза производных хитозана для конструирования лекарственных препаратов нового поколения
Основной предмет (школа): химия, биология
Область знания (ВУЗ): органическая химия, аналитическая химия, микробиология, фармакология
Актуальность: Открытие противотуберкулезных свойств стрептомицина, изониазида и пиразинамида в середине прошлого столетия значительно повысило эффективность химиотерапии туберкулеза, что заметно снизило уровень смертности от этого заболевания. Однако в последние годы отмечен новый всплеск заболеваемости туберкулезом, и, несмотря на существование большого количества лекарственных препаратов (ЛП), лечение туберкулеза остается одной из основных проблем современной медицины. Связано это, прежде всего, с быстрым развитием лекарственной резистентности у микобактерий туберкулеза (МБТ), а также высокой токсичностью и низкой биодоступностью известных препаратов. Таким образом, проблема поиска новых эффективных туберкулостатиков остается чрезвычайно актуальной.
Многослойная мембранная оболочка микобактерий представляет собой серьезное препятствие для доставки препаратов к биомишени, поэтому наиболее перспективным направлением является создание лекарственных форм, обладающих пролонгированным действием и высокой проникающей способностью через клеточные мембраны. В этой связи актуальным становится иммобилизация фармакофоров широкоприменяемых антибактерильных препаратов на полимерную матрицу, что позволяет увеличить получить длительный терапевтический эффект, уменьшить или устранить колебания концентрации активного вещества в крови и тканях, ослабить побочное действие и токсичность ЛП, при этом, как правило, снижается общая токсичность препарата.
В настоящем проекте в качестве полимерной матрицы для иммобилизации применяемых и разработки новых антибактериальных препаратов предлагается использовать природный полиаминосахарид хитозан, который находит все большее применение в различных областях медицины и фармакологии благодаря комплексу уникальных свойств (биосовместимость, мукоадгезивность, биодеградируемость, низкая токсичность и др.). Кроме того, последние исследования свидетельствуют о том, что сам нативный хитозан проявляет выраженную антибактериальную активность в отношении некоторых видов бактерий.
Новизна: Впервые будут разработаны удобные и легкодоступные методы получения новых лекарственных препаратов на основе биополимера хитозана, обладающие выраженными антибактериальными свойствами (в т.ч. по отношению к микобактерии туберкулеза). Проведена разработка и оптимизация лекарственной формы (наноконтейнеры, наночастицы) новых антибактериальных препаратов, изучена их биологическая активность.
Цель:Проект направлен на решение фундаментальной проблемы органической химии и фармации – развитие методов синтеза и исследование реакционной способности производных хитозана, содержащих в структуре фармакофорные и другие функциональные группы, что позволит создать новые эффективные антибактериальные препараты (в т.ч. противотуберкулезные).
Задачи:
* Разработка методов иммобилизации фармакофоров антибактериальных препаратов в полимерную цепь хитозана для повышения эффективности биологически активных соединений за счет улучшения транспорта через биологические мембраны, снижения токсичности и пролонгированности действия. Поиск условий реакций, которые не вызывали бы деструкции или сшивания полимера и приводили к единственному типу связи низкомолекулярного реагента с полимерной матрицей.
* Модификация медико-биологических свойств хитозана путем введения в его структуру фармакофоров на основе широко применяемых противотуберкулезных препаратов. Исследование влияния условий проведения реакций (мольное соотношение реагентов, растворитель, pH реакционной массы и др.) на степень замещения полученных производных и кинетику процессов. Оптимизация методов выделения и очистки новых лекарственных биополимеров.
* Разработка и оптимизация методов получения наночастиц новых лекарственных полимеров (ионотропное гелеобразование, распылительная сушка).
* Скрининг биологической активности полученных препаратов.
Материалы: Хитозан, ряд антибактериальных препаратов (тетрациклин, диоксидин, изониазид, этамбутол, пара-аминосалициловая кислота), дистиллированная вода, активаторы функциональных групп (дициклогексикарбодиимид, N-гидроксисукцинимид), катализаторы.
Экспериментальные подходы: Модификация полимерной цепи хитозана карбоксилсодержащими группами, активация карбоксильным групп нового карбоксилсодержащего полимера с последующей иммобилизацией фармакофоров антибактериальных препаратов. Изучение структуры новых лекарственных полимеров (ЯМР, ИК, УФ - спектроскопия, элементный анализ). Получение наночастиц новых полимеров ионотропным гелеобразованием, анализ размера частиц методом динамического светорассеяния. Скрининг биологической активности новых препаратов.
Навыки, получаемые школьниками в ходе выполнения проекта: освоение простейших методов синтеза полимеров (двухстадийный синтез), ознакомление с основными методами идентификации макромолекул (ЯМР, ИК, УФ, элементный анализ), ознакомление и отработка методов скрининга биологической активности.
Предшествующий материал по школьной программе: школьный курс органической химии (раздел высокомолекулярные соединения), биологии (разделы бактерии, методы борьбы с ними, микроогранизмы, инфекционные заболевания).
Роль учителя: общая организация процесса обучения, неспецифическая литература.
Роль тьютора: общее руководство проектом, обеспечение реактивами и специальной литературой, обучение работе на современном оборудовании химических лабораторий, самостоятельное проведение некоторых сложных анализов (съемка ЯМР спектров) в присутствии школьников, обсуждение результатов.
Техника безопасности: стандартная техника безопасности работы в химической и биологической лаборатории.
